Repararea sau înlocuirea proteinei p53, gardianul genomului, în lupta împotriva cancerului

Cancerul apare atunci când celulele cresc necontrolat și refuză să moară atunci când ar trebui. În mod normal, în corp există procese ce previn acest haos.

Un astfel de mecanism implică o proteină numită p53. Denumită adesea „gardianul genomului”, această proteină are un rol esențial în asigurarea faptului că celulele cresc, se divid și mor într-un mod ordonat. Atunci când p53 nu funcționează aşa cum ar trebui, consecinţa este adesea cancerul.

Cercetarea modului cum funcționează p53 nu numai că a aprofundat înțelegerea cancerului, dar a oferit și căi promițătoare pentru noi tratamente.

În munca mea de cercetător în domeniul cancerului, studiez mecanismele care stau la baza modului în care tumorile se dezvoltă și rezistă la tratament. Înțelegând modalitatea prin care celulele canceroase ocolesc măsurile de protecție, precum p53, oamenii de știință pot găsi modalități mai bune de a le opri, ceea ce duce la tratamente mai eficiente pentru pacienți.

Cum funcționează p53

Fiecare celulă conține ADN care gestionează funcționarea celului. De-a lungul timpului, acest manual de instrucțiuni poate acumula erori din cauza unor factori diferiţi, precum expunerea la razele ultraviolete dăunătoare, fumatul sau chiar, pur și simplu, uzura naturală.

Aici intervine p53, care acționează ca un corector vigilent, detectând erorile în ADN și hotărând cum să le elimine. Dacă deteriorarea este minoră, p53 cere celulei să repare eroarea. Dacă daunele sunt ireparabile, atunci p53 declanșează un proces numit apoptoză sau moarte celulară programată, asigurându-se că celula defectă nu devine canceroasă.

În mai mult de jumătate din toate cancerele umane, p53 este fie lipsă, fie disfuncțională. Acest lucru se întâmplă adesea atunci când gena care codifică p53 este mutată sau ștearsă. Fără o p53 funcțională, erorile din ADN nu sunt verificate, permițând celulelor deteriorate să se înmulțească și să formeze tumori.

P53 are patru brațe pe care le înfăşoară pentru a se lega de ADN. Credit: David Goodsell/RCSB PDB-101, CC BY-SA

În urmărirea proteinei p53

Având în vedere rolul său crucial în prevenirea cancerului, p53 a devenit o țintă majoră în scopul producerii unor noi medicamente.

De-a lungul anilor, oamenii de știință au conceput diverse strategii pentru a urmări proteina p53 sau rețeaua de molecule controlate de p53 având rolul de a regla creșterea celulelor, repararea ADN-ului deteriorat și declanșarea morţii celulelor.

În loc să acționeze singură, p53 interacționează cu mai multe procese moleculare, dintre care unele cercetătorii încă le descoperă, care stabilesc soarta unei celule.

Tratamentele urmăresc să restabilească sau să mimeze funcția p53 în celulele în care aceasta a dispărut. De exemplu, oamenii de știință au dezvoltat mici molecule care se pot lega de mutantul p53 și stabilizează structura defectuoasă a acestuia, restabilindu-i capacitatea de a lega ADN-ul și de a regla genele. Medicamente precum PRIMA-1 și MIRA-1 „salvează” p53, permițându-i să-și reia rolul de gardian al celulei.

Chiar și atunci când p53 lipsește, oamenii de știință încă pot viza procesele pe care le controlează în mod normal pentru a trata cancerul. De exemplu, medicamentele pot activa apoptoza sau pot opri diviziunea celulară în moduri care imită funcția normală a p53. Medicamente precum ABT-737 sau Navitoclax pot bloca proteinele din calea p53 care, de obicei, opresc apoptoza, permițând ca moartea celulară să apară chiar și atunci când p53 este absentă.

Vizând supraveghetorii lui p53

Cercetătorii investighează, de asemenea, alte proteine ​​care interacționează cu p53 ca potențiale opțiuni de tratament. Deoarece acţiunea p53 este foarte complexă, vizarea diferitelor moduri de control ale proteinei p53 prezintă atât oportunități, cât și provocări.

Colegii mei și cu mine studiem alte două proteine ​​strâns legate care reglează p53 prin marcarea acesteia pentru distrugere atunci când nu mai este nevoie de ea. Aceste proteine, numite MDM2 și MDMX, devin hiperactive în cancer și descompun p53.

Proteina p53 este activată rapid pentru a răspunde la deteriorarea ADN-ului.

Cercetătorii au dezvoltat medicamente pentru a bloca MDM2 sau MDMX, dar țintirea doar a uneia dintre aceste proteine ​​nu este adesea suficientă. Dacă una este blocată, celalalta poate interveni și continua să distrugă p53. Majoritatea medicamentelor existente sunt, de asemenea, mult mai bune la blocarea MDM2 decât MDMX datorită diferențelor subtile în forma acesteia din urmă, inclusiv o zonă mai mică pentru ca p53 să se lege. Acest lucru face mai dificil ca medicamentele concepute pentru a viza MDM2 să se lege sau să ajungă efectiv la MDMX.

Pentru a găsi molecule care s-ar putea lega atât de MDM2, cât și de MDMX, cercetătorii sintetizează și testează fiecare moleculă în mod individual, ceea ce este adesea costisitor și necesită mult timp. În schimb, eu și colegii mei am folosit instrumente de modelare pe computer pentru a simula modul în care mii de molecule ar putea interacționa cu proteinele, permițându-ne să restrângem potențialii candidați mult mai rapid.

Am identificat astfel o mică moleculă pe care am numit-o CPO, care arată promițătoare în capacitatea sa de a viza atât MDM2, cât și MDMX. Modelele noastre au arătat că CPO poate avea o capacitate mai bună de a bloca atât MDM2, cât și MDMX decât o altă moleculă pe care cercetătorii au descoperit anterior că ar putea inhiba aceste proteine ​​în cultura celulară.

Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma dacă CPO funcționează în sistemele vii în acelaşi mod în care o face în predicțiile noastre computerizate. Dacă CPO este la fel de sigur și eficient în modelele celulare și animale, atunci poate oferi o altă opțiune de tratament pentru cancerele în care MDM2 și MDMX sunt hiperactive.

P53 și tratamentul cancerului

Călătoria către valorificarea pe deplin a proteinei p53 pentru terapia împotriva cancerului este în desfășurare, iar cercetătorii explorează mai multe opțiuni promițătoare.

Pentru a opri formarea tumorilor, p53 poate declanșa moartea celulară programată. Credit: Juan Gaertner/Science Photo Library via Getty Images

Progresele în tehnologiile de editare a genelor, cum ar fi CRISPR, deschid perspective noi pentru corectarea directă a mutațiilor p53 în celulele canceroase.

În plus, cercetătorii explorează terapii combinate care asociază medicamentele care vizează p53 cu alte tratamente, cum ar fi imunoterapia, pentru a le amplifica eficacitatea.

Ca și alte tratamente pentru cancer, o provocare majoră este asigurarea că medicamentele vizează p53 în celulele canceroase și protejează celulele sănătoase de daune inutile. Atingerea acestui echilibru va fi crucială în transferul acestor terapii din laborator în clinică.

Traducere după p53 is both your genome’s guardian and weakness against cancer – scientists are trying to repair or replace it when it goes awry